甲状腺髓样癌（ medullary thyroid cancer, MTC ）是一种较少见的甲状腺恶性肿瘤，约占甲状腺恶性肿瘤的 4% 。 MTC 起源于甲状腺 C 细胞，即滤泡旁细胞，其中 75% 为散发性， 25% 为遗传性。 绝大多数遗 传 性 MTC 为 多 发 性 内 分 泌 瘤 2 型 （ mutiple
endocrine neoplasm type 2，MEN-2 ）的相关病变。
分类及临床表现
MTC 分为散发性和遗传性两大类。 散发性MTC 发病年龄多在 50 岁左右，女性稍多见，常因发现颈前肿块或扪及颈部肿大淋巴结而就诊。如果肿瘤巨大，可出现呼吸不畅、吞咽困难等压迫症状；如肿瘤侵犯喉返神经，则出现声音嘶哑。 近年来随着健康查体的普遍开展，不少病人因颈部 B 超检查而发现甲状腺结节，继而进一步查甲状腺功能发现降钙素升高，诊断为 MTC 。另外也有常规筛查发现癌胚抗原 (carcinoembryonic antigen, CEA) 轻度升高，未发现消化系统和呼吸系统器官病变，而最终检查甲状腺发现 MTC 。 散发病例多为单灶病变，半数病人中可发现肿瘤细胞 RET 基因突变， 918 密码子突变者的预后较差，极少数病人为 891Ala 密码子突变。散发性 MTC 微癌是一种相对惰性肿瘤，可与甲状腺其他恶性肿瘤并发。
遗传性 MTC 由胚系细胞基因突变所致，绝大多数是位于 10q11.2 的原癌基因 RET 突变，极少数由 NTRK1 基因突变引起。 遗传性 MTC 发病年龄较散发型提前 10~20 岁，男女发病率无差异，常为多灶病变。 RET 基因突变可导致 MEN-2 。
遗传性 MTC 根据临床表型分为 3 种类型：MEN-2a 、 MEN-2b和家族性 MTC (familial medullarythyroid carcinoma, FMTC) 。① 最常见的是 MEN-2a ，约占 60% ，大多数由 RET 基因 11 外显子 634 密码子突变所致， 95% 以上发生 MTC ， 50% 发生嗜铬细胞瘤， 20%~30% 合并原发性甲状旁腺功能亢进症，且可出现新生儿巨结肠或皮肤苔藓淀粉样变。 ② 为FMTC ，约占 35% ，其中超过75% 的病人为 RET 基因 10 和 11 外显子的 618 、 634 和 620 密码子突变，除甲状腺受累外一般无其他肿瘤发生。 有学者认为FMTC 是 MEN-2a 的变异类型。 ③MEN-2b 发生率低，但肿瘤侵袭性强， 94% 的病人为 RET 基因 16 外显子 918 密 码 子 突 变 。 MEN-2b 病 人 均 可 发 生MTC ，且恶性程度高， 50% 的病人合并嗜铬细胞瘤，病人还有特异性外貌，包括唇、舌和胃肠黏膜神经瘤及马凡样体形。所以对所有诊断为 MTC 的病人均需详细询问家族史，常规监测血压并行肾上腺B超检查，条件许可时行嗜铬细胞瘤生化筛查。 对嗜铬细胞瘤病人，尤其是双侧、多发者，也应行甲状腺
B 超检查和降钙素测定。 只有这样，才可能通过一些隐匿的症状和体征，在诊断 MTC 的基础上，进一步明确分类。发现 MTC 合并嗜铬细胞瘤，临床初步诊断 MEN-2a 或 MEN-2b 。 进一步通过 RET 基因测序，确诊遗传性 MTC 并分辨其类型。 在发现 MEN先证者后，须对其家族成员进行筛查，以期早期发现无症状的 RET 基因突变携带者。 由于不少病例早年尚未发生嗜铬细胞瘤， 可能难以将 MEN-2，尤其是 MEN-2a 与 FMTC 区别。 建立 FMTC 诊断需要有： ① 家系中有超过 10 例发病， ②RET基因突变， ③50 岁以后仍仅有MTC 而无其他脏器受累。
实验室检查
降钙素升高是 MTC 的特异性表现，是 MTC 诊断和随访中最敏感的检查指标。 一小部分正常人群或其他疾病，如肾功能衰竭、自身免疫性甲状腺炎或其他神经内分泌肿瘤病人，其降钙素可轻度升高 (>10 ng/L) ， 但超过 100 ng/L 则多可诊断 MTC 。Costante 等报道降钙素在 20~50 ng/L 、 50~100 ng/L和 100 ng/L 以上，诊断为 MTC 分别为 8.3% 、 25% 和100% 。对降钙素水平处于临界状态或轻度升高的病人，可通过静脉注射钙剂或五肽胃泌素作降钙素激发试验，如降钙素明显升高，则提示 MTC 或 C 细胞增生。 也有学者通过检测降钙素相关多肽α基因转录的小 RNA 来取代降钙素激发试验，成为新的诊断方法。 降钙素水平在一定程度上反映了病期的早晚， 如降钙素 >400 ng/L 时， 多有淋巴结转移， >1 000 ng/L 则概率更大。 也有降钙素在10~40 ng/L 发生淋巴结转移的报道， >150 ng/L 时可能已有远处转移。
与其他甲状腺癌不同， 大多数MTC 病人的CEA 亦升高， 但升高幅度不如消化道恶性肿瘤明显。 CEA 升高更容易发生在肿瘤分化较差的病例中。 术前 CEA>30 μg/L 提示肿瘤已超出甲状腺范围， >100 μg/L 与广泛的淋巴结转移和远处转移相关。 如 MTC 病人的降钙素水平稳定而 CEA 持续升高，提示肿瘤去分化，是预后不佳的标志。 需注意，极少数 MTC 病人仅有 CEA 升高， 而降钙素正常。也有文献报道，降钙素升高， CEA 也升高，是肺的大细胞神经内分泌癌而不是 MTC。
影像学检查
B 超是检查甲状腺的首选方法 ，可发现最小2 mm 的甲状腺结节，以及肿瘤的位置和数目，并了解颈部淋巴结情况。 但 MTC 的 B 超表现不如乳头状癌特异，通常为边界光整、回声均匀的结节，有时伴钙化，类圆形或血供较丰富。 在 B 超引导下对可疑的甲状腺结节进行细针穿刺细胞学检查，是明确性质最直接和可靠的方法。 如见少胞质的小细胞和大量的间质淀粉样变，可初步诊断为 MTC ，有甲状腺腺黏蛋白也应怀疑 MTC 的可能。 对穿刺标本进一步作降钙素、CEA 和嗜铬素 A 的免疫组织化学染色处理，有助于明确诊断。
颈部 CT 检查可用以观察肿瘤对咽、喉、气管、食管及颈部软组织的侵犯情况。 MRI 检查对 MTC的诊断准确率可达90% ，对淋巴结转移的诊断灵敏度为 74% ，特异度为98% 。 MRI 的信号强度还可反映肿瘤的病理学状况，如淀粉样物质的沉积、肿瘤细胞是否丰富、肿瘤的纤维化程度等。
核素扫描也有助于 MTC 的诊断。99m Tc-DMSA扫描是目前应用较广泛的诊断隐匿性或转移性MTC 的放射性核素方法，灵敏度为 23%~95% 。 文献报道，显示肿瘤的最小径为 6 mm。 18 F-DOPA PET/CT 检查得到美国甲状腺协会的推荐，当降钙素>150 pg/mL时，
PET/CT 的灵敏度几乎达到 100%。
手术治疗
MTC 早期诊断和早期根治性手术是防止肿瘤转移扩散的关键。 目前手术治疗是 MTC 的首选，也是唯一治愈病人的方法。 MTC 初次手术时，中央组淋巴结转移发生率可达 75%~80%， 14%~80%的病人同侧颈外侧组淋巴结转移， 19%~49% 对侧颈外侧组淋巴结转移，而颈部淋巴结的转移情况是影响 MTC 病人生存的因素。所以对 MTC 的手术应力争积极彻底， 美国甲状腺协会推荐 MTC 的基本术式为全甲状腺切除及双侧中央组淋巴结清扫。如肿瘤直径 >1 cm ， 或 B 超检查怀疑颈外侧淋巴结转移，则应行患侧颈外侧淋巴结清扫术。对降钙素水平 > 400 ng/L ，检查明确无远处转移者，也应加行颈外侧淋巴结清扫术。 对双侧肿瘤或肿瘤侧颈外侧淋巴结广泛转移的病人，还应考虑双侧颈外侧淋巴结清扫术。
如首次手术未行正规的全甲状腺切除及颈淋巴结清扫术，术后应全面检查、仔细评估。首先应排除 MEN-2 。如病人的 MTC 为基因突变所致，属遗传性，应及时按上述路径补充手术或综合治疗。如为散发病例，已行患侧甲状腺叶全切除的病人，降钙素正常，可每 6~12 个月复查。 有些 MTC 病人，血清降钙素水平在部分甲状腺切除后仍持续升高，针对这类病人，需再次手术切除残余甲状腺，并仔细清扫颈中央区和颈侧区淋巴结，有一定疗效。另外，对合并嗜铬细胞瘤的 MEN-2 病人， 应在甲状腺手术前先切除嗜铬细胞瘤，以免围手术期发生难以控制的高血压危象。
对复发性 MTC 仍应力争手术切除，再次手术后仍有较好预后。 对于已有广泛转移的 MTC ，必要时行姑息性手术， 以缓解颈部肿块所引起的气促、气道压迫、上腔静脉综合征和上臂疼痛等。姑息性切除症状性病灶可获得较长时间的症状缓解期，但并不能延长生存期。 对于肺、肝、骨、脑等远处转移灶，可考虑行病灶局部切除或介入治疗。
由于 MEN-2 为高外显率的单基因显性遗传性疾病，基因测序技术可指导治疗方案。对已确定为MEN-2a 家族的新生后代， 应在出生后 3~6 个月时行基因测序，并测降钙素水平。如发现基因突变，降钙素水平升高，应及时手术；如降钙素水平一直稳定于正常水平，建议在 5 岁时行预防性全甲状腺切除术。对 MEN-2b 家族的新生后代，基因测序及降钙素测定始于出生后 1~3 个月，每年筛查 1 次MTC 至3~5 岁时手术。 对 FMTC 家族的新生后代，
自出生后 6 个月时行基因测序，如有突变，则在 5 、7 和 9 岁时监测降钙素水平，并在 10 岁时行预防性全甲状腺切除术。 也可根据基因诊断结果决定预防性甲状腺全切除的手术时机。 即 883 、 918 或 922密码子突变为高危人群，应在出生后 6 个月内手术； 611 、 618 、 620 或 634密码子突变为中危，应在 5岁内手术； 609 、 768 、 790 、 804 或 891 密码子突变为低危，应在 10 岁内手术。预防性手术后每 1~2 年复查 1 次降钙素和 CEA ，同时还须监测肾上腺髓质和甲状旁腺功能。
全甲状腺切除是预防性手术的基本方式。 对于是否作中央组淋巴结清扫存在争议，这是因为双侧中央组淋巴结清扫将大大增加甲状旁腺功能减退的风险，对生长发育期儿童的影响尤其明显。
综合治疗
治疗 MTC 的主要方式是手术，对于无法手术、已远处转移的晚期 MTC ， 放疗和化疗效果不佳，外部束放射治疗作用不肯定 。 然而，各种生物治疗给晚期MTC 病人带来了希望， 特别是分子靶向药物，以及肿瘤疫苗、单克隆抗体、基因治疗技术和抑制因子等治疗方法已在临床或临床前试验中取得了令人鼓舞的结果。
一、分子靶向治疗
目前通过美国食品药品管理局（FDA ）准许用于治疗晚期 MTC 的药物有范他尼布(vandetanib ，ZD6474) 和卡博替尼（cabozantinib ， XLl84 ）。范他尼布是多靶点酪氨酸激酶抑制剂，主要作用于 RET酪氨酸激酶、 表皮生长因子受体 (epidermal growth factorreceptor, EGFR) 和血管内皮生长因子受体（ vascular endothelialgrowth factor receptor, VEG-FR ）。 卡博替尼是抑制 RET 、 MET 和 VEGFR2 的生物制剂[28] ，能强力抑制含有活化 RET 的 MTC 细胞增殖。其他治疗MTC 的靶向药物莫替沙尼(motesanib ， AMG 706) 、伊马替尼 (imatinib STI 571) 、阿西替尼 (axitinib AG-013736) 、舒尼替尼 (sunitinib SUl1248) 、 索拉非尼 (sorafenib) 、 帕唑帕尼（ pa-zopanib ）等，都处在临床试验的第二阶段。
尽管分子靶向药物治疗 MTC 显示出诱人的应用前景，但仍有一些问题。① 评价困难：分子靶向治疗显效较慢，是一个长期、缓慢的治疗过程，客观评价其有效性尚存在困难。 ② 毒副作用：分子靶向药物毒副作用主要表现为疲乏、腹泻、皮疹、高血压、恶心、食欲不振、血液学反应等，影响持续使用和长时间临床观察。③ 用药差异性大：各种靶向药物并非对所有 MTC 都有效，尚需通过测定病人RET 突变的不同位点或 VEGF 的表达水平等来制定用药方案。
二、肿瘤疫苗
肿瘤疫苗及肿瘤特异性主动免疫治疗， 是 20世纪 90 年代发展起来的肿瘤免疫疗法。 针对 MTC特异抗原开发的免疫药物以及肿瘤疫苗等方法是利用肿瘤细胞的免疫特性，选取肿瘤的特异抗原和特异表位，刺激免疫反应，其在实验性研究中的治疗效果明显。如用肿瘤相关抗原处理树突细胞，诱导免疫应答，激活 T 细胞，产生白细胞介素12 、肿瘤坏死因子等细胞因子，进一步激活机体对肿瘤的免疫反应，达到抑制肿瘤的目的。
三、其他生物疗法
以上生物治疗方案已进入临床试验。 目前尚有针对 MTC 的基因治疗和抑制因子治疗研究， 还处于实验室阶段。
（一）基因治疗
基因治疗有反义基因治疗、免疫基因治疗和自杀基因治疗等。其原理是针对性选择癌变中发挥重要作用的癌基因： ① 通过基因技术，阻断肿瘤细胞异常基因的表达； ② 通过转基因提高肿瘤细胞的免疫原性； ③ 增强机体免疫活性细胞的抗原递呈和识别能力，帮助机体免疫系统杀灭肿瘤细胞；④ 利用某些药物前体需在代谢酶的作用下转变为细胞杀伤毒素的原理，将代谢酶基因导入癌细胞，再输入相关无活性或低毒性的药物前体，从而特异性杀伤肿瘤细胞。
（二）抑制因子治疗
重组人白血病抑制因子(leukemia inhibitoryfactor, LIF) 对 RET 激酶结构域突变的 MTC 细胞生长有抑制作用，可有效抑制细胞的增殖，使细胞阻滞在 G 0 /G 1 期。 LIF 具有独特的治疗机制，有望成为 MTC 的有效抗癌剂。
（三）预靶向放射免疫治疗
预靶向放射免疫治疗是一种新型、有针对性的放射性核素治疗，使用双特异性单克隆抗体和放射性标记的二价半抗原，以提高药物疗效，并增加实体肿瘤吸收辐射剂量，发挥抗肿瘤作用。预定位已在 MTC 潜伏期模型表现出较好的治疗效果和临床疗效。
随访和预后
MTC 随访的基本方法是定期测定降钙素和CEA ，并行颈部 B 超检查。 降钙素是监测 MTC 复发或进展的敏感指标。 血清降钙素水平和肿瘤负荷相关，降钙素水平加倍时间(double time, DT) 反映了病变进展程度，与预后有关。 Barbet 等随访已接受全甲状腺切除及双侧颈淋巴结清扫术但降钙素水平仍异常的病人，发现降钙素 DT<6>2年者均长期生存。 降钙素 DT 是多因素分析中影响预后的独立因素。 CEA 的 DT 对预后也有一定的参考价值。
血清降钙素和 CEA 的 DT 是 MTC 病人的重要预后指标。 超声检查可检测残留的肿瘤和转移的淋巴结，并可发现肝脏的远处转移灶。 CT 和 MRI 可作为辅助检查，F-DOPA 和18 F-FDG PET/CT检查可准确识别MTC 病人隐匿的转移灶。MTC 为中等恶性程度的肿瘤，早期即可出现区域淋巴结转移，也容易通过血行发生肝、肺、骨、脑等的远处转移。个案报道一例 MTC 行甲状腺全切除术后 20 年，降钙素和 CEA 又升高，至术后 37 年发现明显的肝转移灶。 预后相关因素包括诊断年龄、原发病灶大小、淋巴转移和远处转移。 TNM 分期 Ⅰ 、 Ⅱ 、 Ⅲ 和 Ⅳ 期的 10 年生存率分别为 100% 、93% 、 71% 和 21% 。随着体检的普及、 B 超检查的广泛开展， 越来越多的无症状甲状腺结节被发现。笔者认为对甲状腺结节病人，配套检测甲状腺功能同样重要。 虽然在 2012 年发布的我国 “甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南”中，对是否需常规测定降钙素水平既不推荐也不反对，但条件许可时，筛查降钙素确实有助于 MTC 的早期发现和诊治，从而改善预后。对嗜铬细胞瘤病人， 更不能忽视降钙素的测定，以免遗漏 MEN-2 。 手术是治疗 MTC 的基石, 对 RET基因突变者可通过预防性全甲状腺切除防范于未然，而对存在不可切除病灶的 MTC 病人，可尝试靶向药物等综合治疗方法。
降钙素升高是诊断 MTC 的敏感指标，多数病灶可由甲状腺 B 超检出。 手术是唯一可能治愈MTC 的方法，全甲状腺切除术和颈淋巴清扫术是根治 MTC 的关键。 对 RET 基因突变诊断明确者，可考虑根据基因突变类型进行预防性全甲状腺切除。分子靶向药物等综合治疗有望延长进展期 MTC 病人的生存期。
