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甲状腺未分化癌的综合治疗

发布日期:2016/6/22 23:09:45   浏览次数: 次   文章来源:滨州医学院附属医院甲状腺乳腺外科

甲状腺未分化癌的综合治疗

Multimodaltreatment of anaplastic thyroid carcinoma

甲状腺未分化癌是少见的恶性肿瘤,发病率不超过甲状腺癌的5%,但病死率占甲状腺癌的50%。由于甲状腺未分化癌发病率低、病程发展迅猛,确诊时往往局部已侵犯周围的器官,如气管、食管、血管、肌肉等,且约50%病人已有肺、骨、脑、肝等远处转移,即使予积极的治疗,仅极少病人能长期生存,很多病人在短时间内死亡,一般从诊断到死亡中位生存期仅48个月,所以AJCC/UICC将所有的甲状腺未分化癌都分为期。其中,Ⅳa:肿瘤局限于腺体内,并可行根治性切除术,Ⅳb:肿瘤超出腺体,不能行根治性切除,Ⅳc:伴有远处转移。由于该病发病率低,所以几乎所有有关甲状腺未分化癌的治疗结果都是小样本、回顾性的,缺乏前瞻性、大样本治疗方法的总结。

甲状腺未分化癌缺乏分化导致不能聚碘,所以放射性碘治疗在甲状腺未分化癌治疗中没有地位。基于甲状腺未分化癌单纯手术、放疗、化疗疗效差的特点,目前各肿瘤治疗中心均在甲状腺未分化癌治疗中探索手术、放疗、化疗的综合治疗,已有证据表明,综合治疗能提高局部控制率和存活率。

1手术治疗

   甲状腺未分化癌的恶性程度高,临床上甲状腺的原发肿瘤常伴气管、食管等周围器官的累及、颈部淋巴结和远处转移,大部分病人一旦确诊,已无手术机会。对于原发肿瘤发现较早,体积较小尚未出现周围组织侵犯时,可考虑手术切除(AJCC/UICC2002 IVa),手术包括甲状腺全切除、次全切除或肿块肉眼切除或去容积手术。如果为病灶局限和可达到R1切除,应当考虑手术切除。对于伴随有全身性疾病的患者,应当考虑姑息性的原发肿瘤切除,以防治气道或食管梗阻。腺叶切除或甲状腺全切或近全切术,及淋巴结清扫适合于病灶局限于甲状腺内的ATC患者。当有甲状腺外侵犯时,为达到R1切除应考虑甲状腺全切术。多数DTC伴随ATC成分的患者中应行腺叶切除或甲状腺全切或近全切术。另外,对于病灶小、仅局限于甲状腺内的ATC患者,因研究数据不足,无法明确局部或全身性的辅助治疗是否值得推荐。多数支持1年的影像学随访,少数作者推荐辅助疗法。手术风险中,每次手术都应保护对侧喉返神经,尤其当患侧喉返神经麻痹。否则可能引起双侧声带麻痹,需行气管切开。神经监测器有助于辨认和了解神经功能。关于气道管理,ATC患者可能需行气管切开避免窒息。宜在手术室进行,除非发生急性气道窘迫要求立即切开。术后在复苏室期间和整个放疗期间都应严密监测患者的气道,此期间尽量避免选择性气管切开,除非发生气道急症。虽气管切开术对气道窘迫患者暂时有益。大多数ATC患者尽量避免气管切开或支架放置,除非发生急性气道受损。文献认为手术可提高肿瘤的局控率和延长病人的生存时间。Palestini等报告20例行手术切除,其中13例肉眼全切除,7例因肿瘤周围侵犯明显,行大部分肿瘤切除,随访中17例死亡,中位生存8328)个月,3例末次随访时仍然存活,分别为1680个月。而对照组15例病人仅行部分肿块切除或未手术,所有病人均死亡,中位生存4113)个月。当肿瘤侵犯气管或双侧喉返神经麻痹时,病人会出现呼吸困难。如何保持气道通畅是一个棘手的问题,气管或环甲切开术是一种选择,但考虑到病人生存期短且此手术会明显影响病人的生活质量,故行此手术应该慎重。必须指出部分病人因病变广泛受累,已不宜行切开术,此时应考虑行放疗和化疗。对就诊时已失去手术切除机会,如术前经肿块细针穿刺细胞学检查(FNA)证实为未分化癌者不提倡再行激进的甲状腺手术,因为大量资料表明手术范围的扩大并不提高存活率和延长生存时间,反而增加了手术并发症的发生而影响生存质量。

2化学治疗

   即使初诊时病变局限于颈部且被控制,但几乎所有的病人都会出现远处转移,所以,甲状腺未分化癌是一种全身性的疾病。细胞毒性化疗包括紫杉烷类(紫杉醇或多西紫杉醇)和/或蒽环类抗生素(阿霉素)和/或铂类(顺铂或卡铂),应考虑与放疗或非常规分割放疗联合,运用于没有转移灶,体力状态可,且要求积极治疗的ATC患者。常用于甲状腺未分化癌的化疗药物主要有阿霉素(doxorubicin)、顺铂(cisplatin)、博莱霉素(bleomycin)、依托泊甙(鬼臼乙叉甙,etoposide)和米托蒽醌(mitoxantrone)等,其中以阿霉素最为常用并被认为单药有效,文献报道反应率为35%左右,联合用药以阿霉素和顺铂为主的化疗方案,但用药时需注意随访肾脏及心脏功能。近年来一些新的化疗药物开始被应用于甲状腺未分化癌的治疗中,如包括泰素(paclitaxel)、泰素帝(docetaxel)的紫杉醇(taxane)、吉西他滨(gemcitabine)等,但疗效尚未被肯定。甲状腺癌的化疗并发症及处理与其他实体肿瘤相似。Pudney报告5例外科医师认为不能手术的甲状腺未分化癌(ⅣB)病人行手术、放疗、化疗的综合治疗。2例就诊时有明显的局部症状,所以立即进行了同期放疗和化疗的综合治疗。另3例无明显局部症状,所以先进行了诱导化疗:泰素帝75mg/m2 +阿霉素50mg/m2 +环磷酰胺500mg/m2 3周后重复,共4疗程,后同期放化疗。2度骨髓抑制,其中1例粒缺性发热。诱导化疗中的1例为完全缓解(CR),但病人拒绝手术治疗,22个月后死于局部进展。诱导化疗中的另一例化疗后PET-CT显示为CR,手术切除了残留病灶,术后病理未发现有增殖活性的肿瘤细胞,另一例病人在诱导化疗中,病变进展。该组病人中位无进展生存11个月,中位总生存期13个月。

3放疗

鉴于甲状腺未分化癌死亡的主要原因是局部浸润而窒息,而局部放疗剂量对局部控制率具有重要作用。关于甲状腺全切或近全切(R1R2)术后的放疗,对体力状态可,没有转移病灶,要求积极治疗的患者宜行根治性放疗(联合或不联合化疗)。关于术后放化疗,应有相应计划,放疗于患者颈部手术充分恢复后尽早开始,一般在术后23周内。全身性化疗甚至可仅在术后1周内根据治疗疗程及目标开始(强,低)。对接受R2切除术的患者或无法切除病灶,体力状态可并要求积极治疗的患者应行根治性放疗(联合或不联合化疗)。当行放疗后(联合或不联合化疗)肿瘤有切除可能时,可考虑手术切除。患者有局部症状且体力状态差,宜行姑息放疗法。不可手术切除而接受放疗的患者或是术后患者,条件允许下尽量行适形调强放射疗法(intensity—modulated radiotherapyIM—RT),如无此条件,治疗也不可耽搁。所谓的IMRT是指通过幅度强度来调节射线范围和范围形状,放射更加适形,减少对远处结构的毒性作用,潜在增强肿瘤区域的放射剂量。放疗的靶区包括肿瘤区+淋巴结引流区(淋巴结引流区+上纵隔淋巴结),一般不包括区和咽后淋巴结,但如果有高度可疑淋巴结转移时,则应包括在治疗范围内。理想的靶区剂量:肿瘤区≥65Gy,高危区≥60Gy,包括甲状腺区、周围的淋巴结引流区、及所有淋巴结阳性区,低危区≥54Gy,包括无阳性病灶但可能转移的淋巴结引流区+上纵隔淋巴结。同时要考虑到脊髓、喉、肺、食管等的耐受量,以免其造成放射性损伤。在非调强计划中,可采用逐步缩野技术使靶区达足量,一般开始,采用前后野照射,以后成角照射以满足靶区剂量和脊髓的耐受量,射线用光子线照射至脊髓耐受量后用电子线补量,且需在每次放疗20Gy后给予中心线移位以保证边界安全,鉴于甲状腺与肩部的关系这种移位常常是困难的,由于要满足脊髓等器官的耐受量,靶区剂量很难到达足量,从而造成局部控制率下降。Wang等回顾性分析了47例甲状腺未分化癌病人资料,其中高剂量组TD>40Gy 、低剂量组TD≤40Gy 统计结果表明:6个月局部控制率在高剂量组和低剂量组分别是94.1%64.6%P= 0.02),中位生存时间分别是11.1个月、3.2个月(P<0 .0001)。调强放疗技术在剂量分布上具有明显优势,可同时使肿瘤区分割剂量高(2.02.2Gy),而亚临床病灶分割剂量低(1.8Gy),且未受肿瘤累及的喉、食管、脊髓等重要器官仅受到低剂量的照射,使治疗副反应明显下降。Foote等报告了一组甲状腺癌调强放疗的情况:10例无远处转移的病人中3例行肿瘤全切,2例镜下残留,2例肉眼残留,3例常规分割59.470.0Gy4例同时加量,剂量61.8 66.0 Gy3例行超分割,每日2次,剂量57.664Gy,放疗中行同期化疗,7例为阿霉素单药或阿霉素、紫杉醇联合化疗。中位随访36489)个月,1例在治疗22.8个月后出现局部复发,以后出现远处转移;2例在平均2.52.42.6)个月出现局部复发伴远处转移;2例分别在治疗后1.44.1个月出现远处转移,余5例无瘤生存。5例死亡时均有远处转移,其中3例同时伴局部复发,12年存活率分别为70%60%。全组无治疗相关性死亡,1例依赖胃管,2例严重的食管狭窄,1例颈部明显纤维化。

3靶向治疗

大部分ATC难于彻底切除,且多对放化疗敏感性不高,分子靶向治疗有望成为治疗的发展方向之一。目前ATC分子靶向治疗主要以抑制肿瘤新生血管和抑制肿瘤细胞增殖为主,如考布他汀A4磷酸酯(CA4P)、伊马替尼、索拉非尼、阿西替尼、吉非替尼和帕唑帕尼等。

CA4P(combretastatin A4 phosphatefosbretabulin)是抗肿瘤血管靶向药物的代表之一,可结合微管蛋白,阻断下游信号转导通路,增强内皮细胞通透性并抑制内皮细胞迁移和毛细血管形成,从而导致快速血管阻断和肿瘤组织坏死。一项80ATC患者入组的CA4P+卡铂+紫杉醇治疗的Ⅱ/Ⅲ期随机临床试验(FACTTrial)报告显示,联合CA4P中位生存期达5.2个月,1年生存率是单纯化疗组的3(联合组27%vs单纯化疗组9%),病死率较单纯化疗组降低35%,且患者耐受性好。伊马替尼能在细胞水平上抑制Bcr-Abl、血小板衍化生长因子(PDGF)受体酪氨酸激酶,从而抑制细胞的增殖和诱导其凋亡。Ha等开展的一项期临床试验筛选了11PDGFRc-Abl过表达的ATC患者,行伊马替尼单药口服治疗,2例部分缓解,4例疾病进展,疾病控制率75%,半年生存率46%

   近年来对ATC特异性基因和分子病理的研究较多,通常认为一部分ATC是由分化型甲状腺癌发展而来,而P53N-Ras、钙粘蛋白(b-catenin)PIK3CA等的突变可能在ATC的进展中起着重要的作用。约55%ATC中会发生P53基因突变,而其他突变的概率分别为RAS(22%)BRAF(26%)b-catenin(38%)PIK3CA(17%)。索拉非尼(sorafenib)是一种酪氨酸激酶抑制剂,具有双重的抗肿瘤作用,一方面通过与BRAF激酶区域的结合,关闭该激酶使之进入非活性状态,阻断RAF激酶信号转导途径,抑制靶细胞DNA合成和细胞增殖;另一方面通过抑制VEGFRPDGFR等而阻断肿瘤新生血管的生成。Savvides等报道了一项多中心期临床试验,20ATC患者行索拉菲尼口服治疗,400mg每天2次,2例部分缓解,5例疾病稳定,中位生存时间3.9个月,1年生存率20%

ATC分子靶向治疗的进一步发展有赖于从分子和细胞水平弄清楚各个靶点的具体结构功能和它们在疾病发生、发展过程中的作用,并针对这些靶点尤其是关键靶点开发新药,做到针对若干关键基因的多靶点治疗。由于恶性肿瘤在遗传上是不稳定的,即存在遗传的异质性,随着肿瘤生长,可能带来新的基因突变,导致各患者基因谱存在差异,需要针对各患者特异性的基因谱设计有效的治疗方案,做到真正的个体化治疗。

4 支持疗法

   经放疗的ATC患者要求严密的气道监测。气道可因多种原因导致狭窄,若没有发生呼吸窘迫情况下,少数可通过湿润,解痉或临时应用短效甾体类药物缓解。大多数ATC患者营养状态尚可,可耐受适当的经口营养,无需肠内营养。而对于食管梗阻或不能耐受经口营养的ATC患者,肠内营养有一定优势。因为对有食管侵犯或梗阻患者放置PEG管有一定的难度,可行射线引导下的经皮胃造瘘术(强,低)。仅极少数ATC患者需肠外营养(强,低)。虽然化疗既可辅助放疗部位病灶控制,又可早期治疗远处微小转移灶,但化疗却有潜在的毒性作用,其中最严重的为中性粒细胞减少性感染。在放化疗联合的ATC患者中,应重点考虑粒细胞集落刺激因子/聚乙二醇非格司亭的应用和适时调整每周的化疗剂量,以此减小中性粒细胞减少或所致感染的风险。

4美国甲状腺学会2012年《未分化型腺癌处理指南》中对晚期转移性疾病的方法(IVC)

4.1明确治疗目标,期望及治疗局限

大多数已转移的ATC患者生存期限短且几乎无医学治疗前景。积极治疗不能提高患者生存。因此要求对于转移ATC患者治疗,需要详细讨论,考虑多方面风险利弊,并应包含临终关怀及姑息治疗。

4.2化疗时间

对于转移的ATC患者来说,细胞毒性和/或靶向的化疗未明确显示其医学潜力及延长患者生存或提高生活质量的作用。在晚期疾病治疗中,化疗时间应个体化考虑。相比于全身性化疗,对缓解症状治疗和/或对急性高危损伤的处理应当有高度的优先权,除非原发威胁是弥漫性疾病进展。

4.3全身性治疗方法

目前无随机对照研究证明全身性化疗能够延长晚期ATC患者生存期限或改善其生活质量,但有报道或非随机证据支持,一些对化疗有反应的ATC患者其肿瘤可以衰退。必须考虑化疗个体化。《指南》建议全身性治疗对晚期ATC的疗效是暂时的,对有反应者可较长期使用,使疾病消退或控制,并提高生存率,因此全身性治疗可以在体力状态许可并要求积极治疗的转移性ATC患者中合理应用。应鼓励要求积极治疗的晚期或转移性ATC患者参与ATC的临床试验。因为ATC罕见,任何全身性治疗对生存率的提高或生活质量的改善情况都缺少数据支持。这也是对晚期ATC患者开展有证据支持且安全有效治疗的需要。关于细胞毒性化疗药物,《指南》指出在无其他临床研究证明有效的药物时,联合或单一疗法,包括紫杉烷类和/或蒽环类抗生素可应用于转移性ATC患者。《指南》还指出,积极地治疗肿瘤并非适用于所有转移性ATC患者,最佳的支持疗法或临终关怀应作为治疗全身性肿瘤转移的一重点策略。

4.4针对脑转移的治疗方法

ATC患者中,脑转移的发生率低,约1%~5%,其预后差。因此,ATC确诊后,考虑治疗时需放射科(MRICT扫描)评估脑转移情况。可提示脑部有无侵犯和/或神经系统异常有无脑部病灶的进展或已知脑部病灶的特性或大小的改变。对特定患者行脑部病灶的切除和/或放射治疗,可有较好的疾病控制疗效。无临床神经系统症状的脑转移患者不需要接受常规的外源性皮质醇。患者有神经系统颅内高压的症状或体征,宜接受适当剂量的地塞米松(或可选择等效的糖皮质激素),应用的起始剂量、维持剂量和疗程宜个体化。不建议ATC脑转移患者常规给予预防性抗惊厥药的治疗。

4.5针对骨转移的治疗方法

ATC的骨转移(发生率大约5%~15)通常伴有多处其他远处转移。ATC患者在监测和治疗过程中,若出现骨骼症状,如疼痛或病理性骨折,应进行放射学检查。如果证实有单独特定部位的骨骼转移,骨骼的放射学评估尚可进一步用于发现其他部位骨转移。与原发于其他侵犯性肿瘤相比,ATC所致的骨转移治疗,更强调放疗和/或手术。如果病灶在承重区域,局部放疗开始之前应行骨骼固定。已诊断骨转移的ATC患者应定期静注二磷酸盐注射剂或皮下用RANK配体拮抗剂。治疗的频率和疗程因数据少无法做出明确建议。

4.6冷冻消融术和选择性栓塞的运用

ATC患者中均不可运用冷冻消融术、射频消融和选择性栓塞。

4.7血栓和/或肿瘤侵犯颈静脉的处理方法

CTMRI或静脉造影可用于诊断颈静脉的侵及。缺少足够的数据支持对颈静脉侵犯进行手术或放疗。一般情况下,多种癌症的患者有高血栓症风险。《指南》建议有高风险血栓性疾病的患者接受大手术或相关化疗时考虑预防性抗凝。有静脉血栓病史的患者一般需要个体化使用低分子肝素。

5姑息治疗

由于ATC多发生于中老年,几乎无治愈可能,生存期短,激进的治疗不利于生存质量,姑息治疗可以缓解痛苦,最大程度地延长无症状生存时间,提高生活质量,因此,在ATC治疗中占有越来越重要的地位。在医学环境下,姑息治疗是延长生命的治疗方法之一,是多学科的医疗服务,旨在满足患者及家属的生理、心理、社会、智力及精神需求。治疗小组中应当包括保守治疗专家,对患者每个阶段控制其疼痛和症状,也包括调节社会心理问题和宗教问题。保守治疗的服务适合于任何为延长生命而接受治疗的ATC患者。而对希望延长生命且拒绝治疗的ATC患者进行临终关怀,以缓解疾病引起的症状和疼痛。

6生存期限和长期监测

   尽管有最佳初步治疗,大多数的ATC患者疾病进程仅为数月。因此随访监测也很有意义。

6.1临床缓解后的监测

在最初分期和治疗之后,无器质性疾病持续存在证据且要求积极治疗的患者,每隔13个月应接受有意义的影像学检查,包括脑部、颈部、胸部、腹部和骨盆,持续612个月,之后每隔4—6个月持续至少1年的检查。FDGPET扫描应当在初步治疗后36个月,临床证据无明显病灶产生,并可能需要调整治疗计划时应用。对有持续器质性疾病患者,应每隔3—6个月进行PET检查,可作为患者对疗效反应和证明有无新病灶发生而需改变治疗计划的指导证据。ATC的初期治疗均不推荐采用血浆Tg检测和RAI扫描或治疗,但高分化甲状腺癌中并存少量未分化癌成分例外。如果ATC并存有高分化甲状腺癌的成分,在6—12个月的随访期问没有复发/侵犯的证据应行RAI治疗。

6.2有持续转移病灶的患者的再次分期

《指南》建议有持续性器质性病灶的患者在最初分期和治疗13个月后宜接受常规有意义的影像学检查,包括脑部、颈部、胸部、腹部、骨盆和所知病灶区域,作为指导全身和/或局部治疗指征。如要求减少辅助治疗,宜接受症状发生相关的影像学检查作为指导。

7总结

综上所述,ATC的治疗仍是世界各肿瘤中心所面临的挑战,目前仍未找到标准、有效的治疗方法。根治性手术能明显改善预后,适形放疗优于常规放疗,而手术、放疗、化疗及其他生物治疗的综合运用可以提高疗效。对局限于腺体内或一部分腺体外浸润较局限的患者,可先行手术治疗,术后辅以放疗和化疗;对于腺体外浸润显著无法手术者,可先行放化疗,再评价手术可行性,从而决定进一步系统性治疗方案;对于局部浸润广泛且常规治疗无效或伴远处转移的患者,建议结合患者及家属的意愿予系统性的药物治疗或姑息治疗;当病变压迫气管造成呼吸困难时,应先手术解除压迫或作气管切开后再行系统性的治疗。靶向治疗可联合常规治疗或作为复发与难治性患者的补充治疗。其他生物治疗尚处于探索阶段,希望可以成为本病理想的治疗方法。


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